Conforme já afirmamos, São Francisco do Sul foi o berço de Santa Catarina e a primeira presença cristã e franciscana em território catarinense. Em 1537, uma expedição capitaneada por Alonso Cabrera partiu da Espanha rumo ao Rio da Prata, em socorro à expedição de Pedro de Mendoza, o fundador de Buenos Aires. Estava acompanhada de cinco franciscanos, tendo como superior Frei Bernardo de Armenta, natural de Córdova na Espanha. Dos outros frades se conhece o nome de Alonso Lebrón, natural das Ilhas Canárias.Em princípios de 1538, após infrutíferas tentativas de entrar no Rio da Prata, a nau Marañona foi arrastada pela tempestade e se refugiou no porto de São Francisco.
Os portos e as fortificações de Buenos Aires, de Corpus Christi e de Candelária, fundados em 1536, abriram o caminho para que Juan de Salazar Spinoza e Gonzalo de Mendoza fundassem o de Assunção em 1537, já no rio Paraguai. Cedo, ele se tornou vila, graças à consolidação da presença castelhana e à submissão e aliança com os chamados karios (carijós) que habitavam a região. Diante da viabilização da povoação, proporcionada por uma ampla baía fluvial, pelos arredores cultiváveis e por uma abundante população indígena, Domingos de Irala, em 1541, transformou o forte em “cabildo e ayuntamiento con cinco regidores”.
