Ele montou outro assentamento, nomeando-o Isabela, e partiu para novas explorações no Mar do Caribe. Quando retornou, os colonos de Isabela estavam insatisfeitos com as condições do assentamento e em guerra com os nativos. Colombo, para obter alguma renda de sua viagem, decidiu escravizar nativos, o que desagradou a rainha Isabel, em 1496.
