Urgindo, porém, o regresso ao Paraguai, conseguiu Salazar, com a participação de Góis e outros portugueses, aprestar os preparativos para a fuga, que teve lugar, provavelmente, em Maio de 1555. Grande era a comitiva, que se compunha de dez soldados espanhóis, seis portugueses, além de Cipião de Góis e sua mulher, João Diaz Melgarejo, Vicente de Góis, capitão João de Salazar e D. Isabel de Contreras, «com quem me casei, e duas filhas suas, e outras três mulheres casadas», diz Salazar em sua carta citada.

Tendo conhecimento da fuga dos espanhóis procuraram as autoridades de São Vicente impedir levassem-na a efeito, empre- gando para isto, se necessário, meios violentos. Passariam os fugitivos por uma aldeia de tupis, que ficava 12 léguas adiante do povoado português, aos quais foi ordenado obstassem a passagem da expedição, prendendo os fugitivos que, se resistissem, deveriam ser sacrificados. Teve o P. Manuel da Nóbrega, que estava em São Vicente, notícia certa dessa determinação e se deu pressa de ir até a aldeia convencer os tupis de que praticariam um acto reprovável, mal visto por Deus e pelo próprio rei. E assim pôde a comitiva passar incólume, embrenhando-se logo no sertão, rumando para Oeste. Cinco meses levou a expedição para atingir Guairá, e daí Assunção, aonde, depois de penosos trabalhos, chegou em Outubro de 1555.