Embora tecesse duras críticas ao modo de viver escandaloso dos papas Alexandre VI (1492-1503) e Júlio II (1503-1513) e tolerasse os textos de Gil Vicente que apontavam pela sátira o caminho do Inferno para os altos dignitários da Igreja, Dom Manuel participou no assalto despudorado da realeza europeia aos altos cargos eclesiásticos.

No dia 16 de Janeiro de 1516, obteve o breve pontifício que nomeava cardeal o infante Dom Afonso, que tinha então 6 anos. Este foi o primeiro infante português a atingir a dignidade cardinalícia. Antes havia sido outorgada a Dom Jaime, filho do infante Dom Pedro e primo co-irmão e cunhado de Dom Afonso V, e Dom João I obtivera os arcebispados de Braga e de Lisboa para dois sobrinhos-netos, mas nunca um filho do rei de Portugal tinha sido nomeado para o Sacro Colégio. Nestes tempos do Renascimento, porém, em que todas as grandes casas italianas como os Medici, os Sforza, os Este, os Della Rovere, os Visconti ou os Gonzaga, por exemplo, tinham normalmente um seu familiar importante entre os príncipes da Igreja Dom Manuel seguia-lhes os passos e mostrava a sua capacidade de influência nos assuntos europeus.