Cavendish partiu em uma segunda expedição em agosto de 1591, acompanhado pelo navegador John Davis Seguiram mais para o sul até o Estreito de Magalhães e depois voltaram para o Brasil onde se esconderam e reprovisionaram em Ilhabela e saquearam Santos e São Vicente [6] Indo mais para o norte, perderam grande parte da tripulação em uma batalha contra os portugueses na Vila de Vitória, hoje capital do Estado do Espírito Santo. Um marinheiro abandonado, Anthony Knivet escreveu mais tarde sobre suas aventuras no Brasil. Cavendish cruzou o Atlântico em direção a Santa Helena com o restante da tripulação, mas morreu de causas desconhecidas aos 31 anos, possivelmente na Ilha da Ascensão, no Atlântico Sul, em 1592. A última carta de Cavendish, escrita ao seu executor alguns dias antes sua morte, acusa John Davis de ser um "vilão" que causou a "decadência de toda a ação". [7] John Davis continuou com a tripulação e os navios de Cavendish e descobriu as Ilhas Malvinas antes de retornar à Inglaterra com a maior parte de sua tripulação perdida por fome e doença.