No século 16, tomaram contato com o explorador espanhol Juan de Ayolas, que, em 2 defevereiro de 1537, fundou, em terras paiaguás, o porto de Candelaria. No ano seguinte,Ayolas foi morto pelos paiaguás quando retornava de uma expedição ao Chaco. A partir dafundação da cidade de Assunção em 1537, os paiaguás passaram a atacar os espanhóis,tornando-sem, então, "piratas" do rio Paraguai (uma das etimologias possíveis para otopônimo "Paraguai" é o termo guarani para "rio dos paiaguás").
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